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Infections, pathologies, maladies dans le cadre de la grossesse

Publié le 13 déc 2019Lecture 4 min

Naissance d’une controverse autour de la cholestase gravidique

Sylvain Beorchia, Lyon

La cholestase intrahépatique de la grossesse est caractérisée par un prurit maternel, une élévation des acides biliaires sériques à jeun au dessus de 10 µmol/l, une élévation concomitante des transaminases et enfin, la disparition complète des symptômes après l’accouchement. Elle concerne 1 % des grossesses et est associée à une augmentation du risque de fausse couche, de mort in utero, de prématurité et d’admission en unité de soins intensifs néonatals (USIN). Une métaanalyse de 2009 avait également confirmé qu’une concentration élevée d’acides biliaires (> 100 µmol/l) était associée à un taux accru de décès à la naissance. L’utilisation de l'acide ursodésoxycholique (AUDC) à partir du 2e trimestre de grossesse est populaire, classiquement recommandée pour améliorer l’état clinique des patientes et diminuer l’incidence des évènements indésirables périnatals, mais discutée comme l’a montré une revue Cochrane de 2013.

Pas de différence entre groupe AUDC et groupe placebo dans l’essai PITCHES Un essai à double insu, multicentrique, randomisé et contrôlé contre placebo a été mené dans 33 maternités hospitalières en Angleterre et au Pays de Galles. Il a concerné des  patientes, toutes majeures, présentant une cholestase gravidique, entre 20 et 40 semaines d’aménorrhée (SA), sans anomalie fœtale mortelle connue. Les participantes ont été réparties au hasard dans un rapport 1:1 pour le placebo ou l’AUDC, administré à la posologie de 500 mg deux fois par jour. Le critère de jugement principal était un score composite : décès périnatal (mort fœtale après la randomisation ou décès néonatal connu jusqu’à 7 jours après la naissance), accouchement prématuré (< 37 SA) ou une admission en USIN pendant au moins 4 h de la naissance jusqu'à la sortie de l'hôpital. Entre décembre 2015 et août 2018, 605 femmes ont été incluses et réparties de manière aléatoire pour recevoir de l’AUDC (n = 305) ou un placebo (n = 300). La principale analyse des résultats a porté sur 304 femmes et 322 nourrissons du groupe AUDC, ainsi que sur 300 femmes et 318 nourrissons du groupe placebo. Le critère principal composite a concerné 74 (23 %) des 322 nourrissons du groupe AUDC et 85 (27 %) des 318 nourrissons du groupe placebo. Le prurit des patientes était peu amélioré par l’AUDC qui ne réduisait pas le taux d’acides biliaires maternels. Ce n’était pas différent pour le sous-groupe de patientes à risque, présentant une concentration d’acides biliaires > 40 µmol/l. Deux événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe AUDC et six dans le groupe placebo ; aucun n’était lié au traitement. Différents biais, dans cet essai nommé PITCHES, sont pointés par les auteurs et l’éditorial qui accompagne l’article. Les critères d’inclusion étaient la concentration élevée d’acides biliaires et le prurit sans information complémentaire sur une hépatopathie sous-jacente. Si l’essai a été réalisé sur une grande série de patientes, en intention de traiter avec une posologie de l’AUDC entre 10 et 20 mg/kg/j, la dose n’était cependant pas univoque : elle pouvait être augmentée ou diminuée à la discrétion du clinicien, jusqu'à un maximum de 2 gr/j et au minimum de 500 mg/j jusqu'à la naissance du bébé. Par ailleurs le nombre d’évènements indésirables a été plus faible que prévu dans le groupe placebo, tandis que la prévalence du déclenchement du travail a été plus élevée chez les femmes sous placebo que celles sous AUDC. Ceci a modifié les soins prénatals et le taux de naissances spontanées avant terme et donc le score composite, socle de l’étude. Mais un effet favorable sur le prurit, le risque de prématurité et de détresse fœtale dans trois métaanalyses Trois métaanalyses, incluant un nombre différent d’études, montrent une diminution du prurit maternel et du nombre de naissances prématurées en cas d’utilisation de l’AUDC. Deux indiquent une diminution du risque de séjour en USIN et une diminution du risque de détresse fœtale. Le nombre de morts in utero était trop faible dans ces trois études pour pouvoir évaluer l’effet de l’AUDC sur cet événement. Ces résultats, malgré leur discordance, suggèrent néanmoins fortement que l’AUDC limite le risque de complication fœtale au cours de la cholestase gravidique. Enfin, un taux des acides biliaires > 40 µmol/l est considéré comme un facteur de risque de complications fœtales et de décès néonatal : il intervient dans la décision de déclenchement prématuré de l’accouchement à 37 semaines de gestation. Ce seuil critique est discuté par certaines équipes qui le placent à 100 µmol/l. En l’absence de recommandation officielle, la décision de déclencher l’accouchement doit être prise à l’échelon individuel en tenant compte des risques de mortalité in utero d’une part et de morbidité liée à la prématurité d’autre part. Chez les femmes enceintes atteintes de cholestase intrahépatique et dans l’essai PITCHES, le traitement par AUDC n’a pas réduit le nombre d’événements périnatals indésirables (décès intra-utérin ou néonatal, accouchement prématuré < 37 semaines de gestation et admission dans une unité néonatale). Son effet sur les acides biliaires sanguins n’a pas été retrouvé et le prurit parfois invalidant a été difficile à soulager. Les auteurs de cet essai clinique reconsidèrent l'utilisation systématique de l'AUDC dans la cholestase gravidique. Ce traitement, pourtant validé par 6 sociétés savantes nationales paraît néanmoins sûr et utile pour soulager le prurit de la grossesse. Sa popularité est donc loin d’être entamée par les obstétriciens qui en connaissent bien les limites : l’AUDC ne compromet certainement  pas le déclenchement d’un accouchement, afin de réduire la morbidité et la mortalité secondaires à la toxicité fœtale des acides biliaires.

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